文章
                                          • 文章
                                          搜索

                                          職稱論文快速發表,最快可當天錄用!

                                          19829677139

                                          首頁 >> 論文評鑒 >>醫學論文 >> 靈芝三萜與靈芝多糖抗腫瘤作用及其機制研究進展
                                          期刊咨詢 論文投稿
                                          更多

                                          夏老師: 点击这里给我发消息

                                          工作时间:

                                          周一 至 周日 : 9:00-6:00

                                          联系方式:

                                          夏老師電話:19829677139

                                          微信二維碼
                                          更多

                                          二維碼客服不帶白邊.png

                                          掃一掃添加微信咨詢

                                          详细内容

                                          靈芝三萜與靈芝多糖抗腫瘤作用及其機制研究進展

                                            靈芝三萜與靈芝多糖抗腫瘤作用及其機制研究進展

                                            王夢晨,張雪漣,陳向東,蘭進,魏菲,羅云*,孫曉波*

                                           。ㄖ袊t學科學院藥用植物研究所,北京100193)

                                           。壅蓦S著人口老齡化程度的加劇,腫瘤患者的發病率和死亡率持續上升。目前腫瘤的治療方法包括手術、化療、放療、靶向治療、免疫治療,然而大部分化療藥物可引起嚴重的副作用和耐藥性。因此中醫藥治療作為一種替代療法可以有效地改善腫瘤患者的臨床癥狀,提高生活質量,抑制或穩定腫瘤的發展,延長患者生存期限。由于中藥具有良好的安全性,其抗癌潛力日益受到關注。靈芝是一種藥用真菌,在我國有著兩千多年的歷史,是我國中草藥寶庫中的一個珍品。迄今為止,有許多研究已經提出了靈芝的抗癌特性。靈芝具有廣泛的藥理作用,如抗腫瘤、調節免疫、保肝、降血糖血脂、抗動脈粥樣硬化、保護心臟、抗衰老等。靈芝的化學成分較為復雜,目前已知含有多糖、三萜類、生物堿、核苷類、氨基酸及各種微量元素,靈芝多糖和三萜類化合物的抗腫瘤機制主要通過誘導細胞凋亡、免疫調節、抗血管生成、阻滯細胞周期等來實現。已廣泛應用于肺癌、肝癌、宮頸癌、前列腺癌、乳腺癌、結腸癌等多種腫瘤的輔助治療。該文通過對近年來靈芝三萜和靈芝多糖的生物活性及作用機制的相關文獻進行歸納匯總,重點綜述其抗腫瘤作用及作用機制,以期為靈芝抗腫瘤的進一步開發利用提供參考和借鑒。

                                           。坳P鍵詞]靈芝三萜;靈芝多糖;抗腫瘤;作用機制

                                            靈芝為多孔菌科真菌赤芝Ganodermalucidum或紫芝G.sinense的干燥子實體。隨著對靈芝研究的深入,現已分離到多種有效成分,包括三萜類、多糖、核苷、甾體、脂肪酸、生物堿、蛋白質、多肽、氨基酸和無機元素等,在預防和治療疾病上發揮著重要的作用,其抗腫瘤、免疫調節、保肝、降血糖血脂、抗衰老、抗炎、抗菌、抑制色素沉積、保護心臟、抗雄激素、改善身體虛弱、抗動脈粥樣硬化等作用已經得到了驗證;同時也可以通過調節血壓、血脂和血糖起到預防和治療心腦血管疾病的作用。靈芝三萜中的四環三萜、五環三萜可以增強機體的抗腫瘤免疫力,并且可以對停止分裂時期(G0期)腫瘤細胞進行單獨或聯合毒殺。靈芝多糖由多種單糖組成,包括葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿拉伯糖、鼠李糖等,并可通過紙色譜分離。靈芝多糖可使免疫細胞在腫瘤發生早期將其殺死,或提高血小板纖維蛋白的形成能力包裹早期腫瘤腫塊,使其長期處于休眠狀態。近年來,已有研究證實靈芝三萜和靈芝多糖可抑制肝癌、肺癌、宮頸癌、前列腺癌、乳腺癌、結腸癌等惡性腫瘤,本文對靈芝三萜與靈芝多糖類成分抗腫瘤活性及其機制研究進展作一綜述。

                                            1靈芝三萜與靈芝多糖抗肺癌作用及其機制

                                            1.1靈芝三萜抗肺癌作用及其機制ZOLJ等檢測了12種濃度的靈芝總三萜處理24,48,120h后肺癌細胞的增殖情況,并檢測不同濃度靈芝總三萜處理后細胞凋亡蛋白的含量。結果顯示,B細胞淋巴瘤-2(Bcl-2)相關X蛋白(Bax)水平增加了6.5倍,Bax/大分子B淋巴細胞瘤蛋白(Bcl-xl)也相應增加。由此可見,肺癌細胞增殖能力下降與靈芝三萜介導的細胞凋亡有關。

                                            LIU等建立了A549腫瘤細胞攜帶裸鼠模型,以評估靈芝三萜對腫瘤抑制作用。靈芝三萜聯合吉非替尼治療顯著降低血管內皮細胞生長因子受體2(VEGFR2)基因和蛋白的表達,而生理鹽水組血管抑制素和內皮抑制素表達升高?梢,靈芝三萜可以通過抑制腫瘤血管的生成從而產生抗癌作用,同時聯合吉非替尼使用可減小不良反應。這一結果為治療肺癌提供了新的選擇。

                                            1.2靈芝多糖抗肺癌作用及其機制細胞外信號調節蛋白激酶信號通路(ERK)在細胞增殖、入侵、遷移、分化和凋亡中起著重要的作用,靈芝多糖劑量依賴性地抑制ERK通路相關蛋白的表達和磷酸化,從而誘導細胞凋亡以抑制肺癌細胞的增殖。李志強等研究了靈芝多糖對人肺癌細胞增殖和凋亡的作用,將肺癌細胞分為不同的組分別進行干預,并檢測其凋亡和增殖能力的變化。結果顯示,高濃度靈芝多糖干預組細胞Bcl-2,磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K),蛋白激酶B(Akt)相對表達量較低,這說明使用靈芝多糖進行干預,能夠抑制肺癌細胞增殖,促進肺癌細胞凋亡。HSU等在靈芝中分離出一種多糖,并通過功能研究得出該多糖可以通過抑制多個細胞內分子,從而抑制細胞的生存活力;并在小鼠腫瘤模型中發現該多糖抑制了肺癌小鼠腫瘤生長和轉移,提高了其存活率。ZHU等的研究表明靈芝多糖對免疫器官有明顯的保護作用,并且靈芝多糖與順鉑聯合治療可以減輕順鉑引起的免疫抑制和器官損傷,例如明顯減輕了順鉑降低T細胞比例的作用。另外,對小鼠進行順鉑治療后,血清丙氨酸氨基轉移酶(AST),天冬氨酸氨基轉移酶(ALT)等水平明顯升高,提示了急性肝腎功能衰竭的跡象,而靈芝多糖輔助治療可明顯改善。WANG等研究顯示,靈芝多糖還具有減輕化療引起的惡心和嘔吐的作用,可以逆轉順鉑誘導的攝食量減少,意味著靈芝多糖可以極大地提高癌癥患者的生活質量。由此可見,聯用靈芝多糖可以明顯減輕常規化療藥物的毒副作用,增強常規化療藥物的療效,這對于靈芝抗腫瘤功效的研究方向有著深遠的意義。

                                            目前研究顯示,淋巴細胞中的穿孔素和顆粒酶B與細胞毒淋巴細胞的功能密切相關,且淋巴細胞中穿孔素和顆粒酶B的表達被肺癌患者抑制,而這種抑制可以被靈芝多糖拮抗,這可能進一步說明肺癌患者血漿可能抑制淋巴細胞功能,而靈芝多糖可以對抗這種抑制,這項研究確定了靈芝多糖在預防肺癌患者血漿引起的淋巴細胞抑制方面的潛力。

                                            2靈芝三萜與靈芝多糖抗肝癌作用及其機制

                                            2.1靈芝三萜抗肝癌作用及其機制RUAN等研究了在靈芝三萜提取物中分離的6種靈芝三萜對人結直腸腺癌細胞,肝癌細胞和宮頸癌細胞3種癌細胞的作用,發現6種化合物都能夠減少3個癌細胞系的生長,對肝癌細胞的細胞損傷作用最為敏感,可能是在肝癌細胞中酵素酶和尿苷5′-二磷酸-葡萄糖醛酸轉移酶高度表達,而這些酶能催化靈芝三萜結合成親水的葡萄糖醛酸衍生物,使其具有更強的細胞損傷。由此可見,靈芝三萜可通過阻斷肝癌細胞周期G0期到DNA合成前期(G1期)的轉變,使得細胞周期停滯而抑制肝癌細胞的生長。

                                            化療是肝癌最常見的治療選擇之一,多藥耐藥性蛋白介導的多藥耐藥是化療的主要障礙。LIU等研究靈芝酸B逆轉肝癌細胞,對阿霉素、長春新堿和紫杉醇的多藥耐藥作用。天然來源的多藥耐藥性蛋白抑制劑通常具有低毒性,靈芝三萜類通過影響藥物轉運,干擾多藥耐藥性蛋白的功能,增加阿霉素、長春新堿和紫杉醇的細胞損傷。這種作用可增加細胞內藥物積累,逆轉多藥耐藥性蛋白介導的多藥耐藥,從而抑制肝癌細胞的增殖和轉移。

                                            2.2靈芝多糖抗肝癌作用及其機制LI等的研究結果表明,靈芝多糖可以顯著抑制肝癌小鼠的腫瘤生長,這可能和效應T細胞(Teff)與調節T細胞(Treg)的比值增加有關。靈芝多糖可以消除CD4+CD25+Treg對CD4+CD25-Teff增殖的抑制,同時增加白細胞介素-2(IL-2)的分泌。在此研究中,作者發現給予靈芝多糖后肝癌小鼠的瘤內因下調了作用靶點,從而顯著上調微小RNA-125b(miR-125b)。這些證據表明靈芝多糖通過上調miR-125b的表達來發揮抗肝癌活性。值得注意的是,靈芝多糖對荷瘤小鼠的體質量沒有影響,對正常肝細胞株的細胞損傷很小,說明靈芝多糖治療肝癌是安全的。

                                            在治療癌癥的過程中,DNA損傷會降低放療或化療藥物的效率,從而誘導腫瘤細胞產生耐藥性。因此,為了提高電離輻射對癌細胞的敏感性,抑制DNA修復相關酶是一種有效的策略。為了研究靈芝多糖對肝癌細胞中DNA損傷反應的影響,YU等檢測了肝癌細胞輻射后,毛細血管擴張性共濟失調突變因子重組蛋白(ATM)和DNA依賴蛋白激酶(DNA-PK)的表達。結果表明,靈芝多糖可顯著抑制ATM和DNA-PK的磷酸化,可見,靈芝多糖可抑制輻射誘導的DNA修復。Akt信號通路參與了許多與細胞周期調控相關的過程,包括DNA復制和損傷修復。該研究結果還顯示靈芝多糖可以顯著促進肝癌細胞在輻射條件下的凋亡,這可能是由Akt信號通路介導的。

                                            3靈芝三萜與靈芝多糖抗宮頸癌作用及其機制

                                            3.1靈芝三萜抗宮頸癌作用及其機制LIU等測定4種靈芝三萜對人類宮頸癌細胞活力的影響,并評估了宮頸癌細胞核形態變化,使用流式細胞儀進行凋亡評估、進行線粒體電位測量、測定半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)-3和Caspase-9的活性,并對細胞內活性氧、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶進行活性檢測。結果表明,靈芝三萜可以通過抑制谷胱甘肽、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶水平;誘導活性氧積累,而活性氧的積累可能導致脂質和蛋白質的氧化,使DNA氧化損傷,并破壞線粒體的完整性,促使細胞凋亡。由此可見,活性氧改變了細胞抗氧化物平衡,表明抗氧化防御參與了靈芝三萜引起的細胞損傷。

                                            14-3-3蛋白能夠調節線粒體生成、調控細胞周期和誘導凋亡。YUE等等通過分子對接分析結果得出,靈芝酸D可以結合14-3-3蛋白家族的6個亞型、膜聯蛋白A5和氨肽酶B。此外,靈芝酸D還可以降低細胞內活性氧水平的調節因子過氧化物還原蛋白,從而提高宮頸癌細胞的活性氧水平,從而實現抗宮頸癌作用。這與LIU等用4種靈芝三萜作用于宮頸癌細胞所得到的結果基本一致。

                                            3.2靈芝多糖抗宮頸癌作用及其機制KONG等建立了宮頸癌小鼠模型,將小鼠分為4組,分別用以無菌生理鹽水、環磷酰胺、靈芝多糖、酶解靈芝多糖,并在14d后收集胸腺、脾臟和腫瘤組織樣本并稱重,計算腫瘤抑制比。在這項研究中,作者發現靈芝多糖可以保護免疫器官,改善抗氧化酶的活性從而抑制腫瘤生長,抗腫瘤活性強且不良作用小,而環磷酰胺對免疫器官表現出嚴重的不良反應。靈芝多糖可能通過增加Bax和活化的Caspase-3(cleavedCaspase-3)表達,及減少Bcl-2和環氧化酶-2(COX-2)表達來抑制腫瘤的發展。由此可得,靈芝多糖能夠通過調節與細胞凋亡有關基因的表達,來促進腫瘤細胞凋亡。

                                            JIN等測量了人類宮頸癌細胞中信號轉導和轉錄激活因子5(STAT5)和Janus激酶(JAK)及其磷酸化水平的表達。發現靈芝多糖顯著減少磷酸化STAT5和JAK水平,而STAT5和JAK在宮頸癌細胞中的表達基本不變。由此可以得知,靈芝多糖抑制了宮頸癌細胞的JAK/STAT5信號通路,降低了宮頸癌細胞的生存能力,從而誘導宮頸癌細胞凋亡。

                                            4靈芝三萜與靈芝多糖抗前列腺癌作用及其機制

                                            4.1靈芝三萜抗前列腺癌作用及其機制王濤用靈芝三萜作用于前列腺癌細胞,進行細胞活性檢測,同時檢測靈芝三萜對癌細胞凋亡的影響。結果顯示前列腺癌細胞呈劑量依賴式抑制生長,靈芝三萜能增加癌細胞在G1/G0,激活細胞凋亡因子Caspases-3和Caspases-9。這說明靈芝三萜主要抑制癌細胞從G1到DNA合成期(S期)的轉變過程,同時減少凋亡蛋白而抑制細胞增殖。

                                            QU等的研究結果表明,靈芝三萜可降低抗凋亡蛋白的表達,增加促凋亡蛋白的表達水平,通過抑制基質金屬蛋白酶的表達,抑制前列腺癌細胞的生長,同時抑制其遷移和侵襲,誘導細胞凋亡。

                                            4.2靈芝多糖抗前列腺癌作用及其機制WU等的數據表明靈芝多糖通過上調非甾體類抗炎藥活化基因-1(NAG-1)的轉錄和下調絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/細胞外信號通路激酶(ERK)和Akt信號通路顯著抑制前列腺癌細胞增殖。蛋白免疫印跡法(Westernblot)結果顯示,靈芝多糖下調了前列腺癌細胞中Caspase-3,Caspase-6,Caspase-9蛋白表達水平。因此,靈芝多糖可能通過誘導前列腺癌細胞凋亡而有效的抑制前列腺癌細胞增殖。ZHAO等的研究表明靈芝多糖抑制了前列腺癌細胞的生長,降低了癌細胞中周期蛋白蛋白質精氨酸甲基轉移酶6(PRMT6),細胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2)和黏著斑激酶(FAK)的表達,增加了周期抑制蛋白(p21)的表達。此外,在PRMT6過表達和敲低細胞中,靈芝多糖介導的腫瘤細胞遷移和調節CDK2,FAK和p21蛋白的表達均受到影響。因此,靈芝多糖可能通過PRMT6信號通路抑制了前列腺癌細胞遷移,這表明靈芝多糖作為一種腫瘤抑制劑,具有治療前列腺癌的潛力。

                                            5靈芝三萜與靈芝多糖抗乳腺癌作用及其機制

                                            5.1靈芝三萜抗乳腺癌作用及其機制有研究報道,靈芝三萜具有抗乳腺癌的作用,主要機制是增強機體的免疫功能。靈芝酸A是靈芝中研究最多的三萜類化合物之一,能有效抑制乳腺癌細胞增殖和轉移。Wnt/β-連環蛋白(Wnt/β-catenin)信號通路在胚胎發育和組織平衡中起著重要的作用。ZHANG的研究首次證明靈芝可抑制細胞表面的Wnt/β-catenin信號通路,這種活性與其抑制乳腺癌細胞增殖和遷移密切相關。靈芝通過抑制低密度脂蛋白受體相關蛋白6(LRP6)的磷酸化,抑制了靶基因軸抑制蛋白2(Axin2)表達,阻止了Wnt/β-catenin信號。由此可見,靈芝聯合其他靶向藥物可以增強Wnt通路突變乳腺癌的治療效果。作為一種副作用小的天然產物,具有廣闊的發展前景,可以在未來預防甚至治療功能上進行不斷優化。

                                            SMINA等評估靈芝總三萜的細胞損傷,結果表明其對乳腺癌細胞具有細胞損傷。通過評估靈芝總三萜對參與細胞凋亡途徑的各種蛋白質表達水平,研究乳腺癌細胞凋亡機制,發現靈芝總三萜能改變乳腺癌細胞中細胞周期蛋白D1(cyclinD1),Bcl-2,Bcl-xl,Bax和Caspase-9水平。而Caspase-9的激活可導致其他Caspase的激活,并伴隨DNA的斷裂,激活癌細胞凋亡反應,抑制致癌物質的活化,這可能是其具有抗乳腺癌活性的原因。

                                            5.2靈芝多糖抗乳腺癌作用及其機制靈芝多糖可以加強免疫系統構建,增強T淋巴細胞和B淋巴細胞的增殖。癌細胞通過釋放免疫抑制介質對抗監視,而靈芝多糖可抑制細胞增殖和激活分化抗原簇69(CD69)的表達來抵消這種免疫抑制并控制腫瘤形成。

                                            SU等的研究進一步探究了靈芝多糖對紫杉醇抗癌活性的促進作用。在小鼠的乳腺癌模型中,與單獨使用紫杉醇相比,聯合使用靈芝多糖能較早抑制腫瘤生長,對細胞核相關抗原(ki67)蛋白的表達有明顯的抑制作用。紫杉醇聯合靈芝多糖通過抑制免疫檢查點程序性死亡受體-1(PD-1)和T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(Tim3)的表達,使已經衰竭的抗腫瘤免疫細胞恢復正常。從目前的數據來看,在紫杉醇微管聚合的基礎上,添加靈芝多糖的紫杉醇可以在腫瘤微環境內帶來有益的改變,從而提高細胞對紫杉醇的敏感性,同時增強抗腫瘤免疫。而且在改變腫瘤免疫的同時,聯合靈芝多糖對紫杉醇誘導的腸道菌群失調有恢復作用,不僅重塑了菌群,而且調控了菌群功能。

                                            6靈芝三萜與靈芝多糖抗結腸癌作用及其機制

                                            6.1靈芝三萜抗結腸癌作用及其機制LI等的研究旨在評價靈芝中性總三萜和酸性總三萜的體內外抗癌作用,探索其對人結直腸癌細胞SW620的抗癌活性成分。采用噻唑藍(MTT)比色法檢測對3種人結腸癌細胞和小鼠胚胎成纖維細胞的不良反應。并在裸鼠體內檢測2種靈芝總三萜對SW620的抗腫瘤活性。研究結果顯示兩種靈芝總三萜均可以降低結直腸癌細胞的體外活力,誘導癌細胞凋亡,在治療期間顯著抑制小鼠結直腸癌細胞的生長,這與促凋亡蛋白cleavedCaspase-3和cleavedCaspase-9的水平上調有關。因此,其抗癌作用機制可能與線粒體依賴性通路的激活有關。

                                            6.2靈芝多糖抗結腸癌作用及其機制相關研究觀察了酶解靈芝多糖(EGLP)抗結腸癌的作用機制。測定了EGLP對人類結腸直腸腺癌細胞(HCT-116)增殖抑制作用,結果顯示EGLP抑制了HCT-116的活力,但并未抑制正常細胞的活力。蛋白結果顯示有抑制細胞凋亡作用的Bcl-2,磷酸化細胞外信號調節蛋白激酶(p-ERK)和磷酸化蛋白激酶B1(p-Akt1)蛋白以EGLP劑量依賴的方式減少,而有促進細胞凋亡作用的蛋白Bax以EGLP劑量依賴的方式增加。mRNA結果顯示有抑制細胞凋亡作用的Bcl-2和COX-2mRNA表達量以EGLP劑量依賴的方式降低。促進細胞凋亡的Bax和cleavedCaspase-3mRNA表達量以EGLP劑量依賴的方式增加?梢奅GLP可能通過調節p-Akt1/p-ERK信號通路和Bax/Bcl-2蛋白質表達抑制結腸癌細胞生長。

                                            7其他

                                            最新報道顯示靈芝酸D能通過誘導自噬性細胞死亡促進兩種食管鱗狀癌細胞凋亡,表明靈芝三萜類成分可能具有抗食管癌的作用。且靈芝酸表現出對登革熱病毒蛋白酶有顯著的結合親和力,表明它們可開發用于登革熱病毒感染的抗病毒藥物。此外,靈芝三萜已被證實有抗單純皰疹病毒(HSV-1和HSV-2),甲型流感病毒(流感A),水皰性口炎病毒(VSV)和人類免疫缺陷病毒(HIV)的抗病毒活性。靈芝多糖可通過抑制微管相關蛋白1輕鏈3-Ⅱ(LC3-Ⅱ)的表達和自噬流,誘導胃癌細胞凋亡。此外,靈芝多糖還能通過調節腸道微生物減少小鼠黑色素瘤的轉移。表明靈芝多糖在治療胃癌和黑色素瘤方面具有潛在的價值。

                                            8結論與展望

                                            綜上所述,靈芝三萜與靈芝多糖抗腫瘤的機制主要是誘導細胞凋亡,包括促進抑癌基因表達、提高促凋亡蛋白水平、阻滯腫瘤細胞周期、誘導DNA損傷、誘導活性氧積累、抑制MAPK/ERK/Akt/JAK/STAT5/PRMT6/Wnt/β-catenin等相關信號傳導通路等。見圖1。

                                            近年來隨著對靈芝抗腫瘤的藥理作用和作用機制的深入研究,其在抗腫瘤中的應用越來越廣泛。目前臨床上靈芝主要輔助化藥抗腫瘤,但是對于病程周期長的結直腸癌和乳腺癌等,單用靈芝進行早期干預是否能得到很好的療效需后續深入研究證明。靈芝藥效成分主要是靈芝三萜和靈芝多糖。國內外學者對于靈芝三萜和多糖實現抗腫瘤作用的分子調控機制研究主要集中于調節細胞增殖、周期、凋亡、免疫等信號通路及相關蛋白,但其具體作用靶點以及與靶點如何結合有待明確,這影響了其進一步應用。另外,目前的抗腫瘤作用研究主要集中于腫瘤靶細胞,對于腫瘤組織周圍細胞(即腫瘤轉移)是否具有干預作用還有待闡明;近年來,空間轉錄組單細胞測序等技術廣泛應用于基礎研究,可利用該技術分析對靈芝腫瘤及瘤旁組織中各類細胞的影響。因此還需要深入研究,為臨床上應用靈芝作為抗腫瘤藥物奠定堅實的基礎。


                                          友情鏈接

                                          COPYRIGHT @ 2008 . ALL RIGHTS RESERVED 版權所有:51期刊論文網

                                          陜西省西安市航天產業基地航天大道288號

                                          【免責聲明】:51期刊論文所提供的信息資源如有侵權、違規,請及時告知



                                          • 电话直呼

                                            • 19829677139
                                            • 夏老師 :
                                          • 學術職稱發表咨詢

                                          技术支持: 藍壇網絡 | 管理登录
                                          国产在线精品无码二区